Yuan, B., Peng, Q., Cheng, J. et al.

Structure of the Ebola virus polymerase complex. Nature 610, 394–401 (2022). //doi.org/10.1038/s41586-022-05271-2

中國科學院微生物所施一、高福等研究人員合作解析出埃博拉病毒聚合酶復合物結構。2022年9月28日，《自然》雜志在線發表了這項成果。

研究人員用冷凍電鏡確定了埃博拉病毒L蛋白與四聚體VP35復合物的結構。結構分析顯示，埃博拉病毒L擁有一個絲狀病毒特異性插入元件，對RNA的合成至關重要，而且VP35四聚體的三個原聚體與L的N端區域有廣泛的相互作用。值得注意的是，研究人員在第二種構象中捕捉到了具有明確引物環和支持螺旋的復合結構，其遠離聚合酶活性部位。此外，研究人員證明了百年老藥蘇拉明可以在酶促試驗中抑制埃博拉病毒聚合酶的活性。L-VP35-蘇拉明復合物的結構顯示，蘇拉明可以在高度保守的NTP進入通道處結合，阻止底物進入活性部位。這些發現揭示了埃博拉病毒的復制機制，并可能指導開發出更強大的抗飛沫病毒藥物。

Wang, Z., Wang, S., Qin, J. et al.

Splicing factor BUD31 promotes ovarian cancer progression through sustaining the expression of anti-apoptotic BCL2L12. Nat Commun 13, 6246 (2022). //doi.org/10.1038/s41467-022-34042-w

山東大學基礎醫學院/高等醫學研究院劉招艦教授、齊魯醫院孔北華教授及蘇州大學邵常順教授團隊合作確定卵巢癌組織中剪接體組分BUD31通過調控BCL2L12基因達成過表達，且與患者不良預后相關，相關成果在Nature Communications發表。

在本研究中，團隊通過高通量數據分析發現剪接體組分BUD31在卵巢癌組織中普遍高表達并與患者不良預后相關；BUD31 能夠顯著促進卵巢癌細胞的增殖及存活；抑制BUD31的表達導致廣泛的外顯子跳躍和全長剪接異構體的減少；利用多組學數據分析闡明了BUD31調控的下游分子網絡及功能性剪接靶基因；BUD31 通過調控BCL2L12基因的選擇性剪接促進其全長異構體的產生，進而促進腫瘤細胞存活。靶向 BCL2L12 可變剪接的反義寡核苷酸藥物顯示出良好的抗腫瘤效果及應用前景。該研究為惡性腫瘤的診斷及治療提供了新靶點和新策略。

Yang, X., Yang, W., Xia, X., et al. Intranasal Delivery of BACE1 siRNA and Rapamycin by Dual Targets Modified Nanoparticles for Alzheimer's Disease Therapy.

Small 2022, 18, 2203182.

//doi.org/10.1002/smll.202203182

四川大學高會樂教授課題組和四川大學華西附屬第二醫院成果教授課題組聯合構建了一種BACE1 siRNA和自噬激活劑雷帕霉素的樹枝狀聚賴氨酸（DGL）納米粒，并修飾了橙黃網胞盤菌凝集素（AAL）和KLVFF肽，用于鼻腔給藥治療阿爾茨海默病(AD)。

AAL凝集素和KLVFF肽賦予納米遞藥系統較好的鼻腔入腦效率和AD病灶部位的靶向效率。納米粒到達病灶部位后釋放BACE1 siRNA和雷帕霉素進行治療。BACE1 siRNA可以下調β分泌酶的表達，減少Aβ的產生。而雷帕霉素可以誘導小膠質細胞的自噬激活，幫助清除Aβ和τ蛋白沉積。最終實現緩解AD病癥的目的。實驗研究表明，該納米粒能夠在體內外誘導提高自噬水平，下調BACE1的表達，實現減少Aβ沉積，改善神經元病理變化，挽救AD小鼠記憶障礙的效果。總的來說，此研究提供了一種鼻腔給藥聯合治療的策略，為AD治療研究提供了新的思路和方案。

Peili Hou, Xuefeng Wang, Hongmei Wang, et al.

The ORF7a protein of SARS-CoV-2 initiates autophagy and limits autophagosome-lysosome fusion via degradation of SNAP29 to promote virus replication,

Autophagy,

//www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/15548627.2022.2084686

山東師范大學何洪彬教授、王洪梅教授和軍事獸醫研究所高玉偉研究員在該研究中揭示了新冠病毒ORF7a蛋白通過激活Caspase3切割SNAP29誘導不完全自噬，進而促進新冠病毒復制的機制。

該團隊研究發現過表達SARS-CoV-2的ORF7a蛋白可導致細胞自噬關鍵分子LC3-II升高及自噬體的積累，而通過靶向ORF7a sgRNA的shRNA沉默該基因表達后可抑制SARS-CoV-2誘導的自噬。進一步研究發現，ORF7a蛋白通過AKT-MTOR-ULK1介導的信號通路啟始細胞自噬，但誘導的是不完全自噬。深入分析發現，ORF7a通過激活Caspase 3切割SNAP29蛋白的天冬氨酸殘基30（D30）位點，下調SNAP29，破壞自噬體與溶酶體的融合，最終誘導不完全自噬。重要的是，SARS-CoV-2通過誘導不完全自噬促進子代病毒的產生。該研究詳細解析了ORF7a通過誘導不完全自噬促進SARS-CoV-2復制的機制，為深入研究SARS-CoV-2致病機制及抗病毒藥物研發提供了思路和線索。